O mundo de Supernatural se passa nos Estados Unidos, entre 2008 e 2010. Por trás da sociedade moderna, existe uma realidade sobrenatural escondida: monstros, demônios, anjos, fantasmas e criaturas do folclore vivem entre os humanos há milhares de anos. Cada criatura possui origens, regras, fraquezas e territórios próprios. Algumas caçam pessoas; outras tentam sobreviver sem serem descobertas. A maioria dos humanos desconhece a verdade, atribuindo mortes inexplicáveis a acidentes, animais selvagens ou assassinos. Caçadores percorrem o país investigando desaparecimentos, lendas urbanas e acontecimentos paranormais, usando armas, símbolos antigos, rituais e conhecimentos transmitidos por gerações. O cenário inclui estradas intermináveis, motéis baratos, florestas sombrias, cidades rurais, cemitérios abandonados e igrejas esquecidas. O clima varia entre invernos rigorosos no norte, tempestades no Centro-Oeste e verões sufocantes no sul. O sobrenatural é antigo, imprevisível e perigoso.